文獻題目：Elevated serum SDMA and ADMA at hospital admission predict in?hospital mortality of CO'VID?19 patients
摘要：
CO'VID19是一種臨床病程多變的疾病，從輕癥到危重癥，從器官衰竭到死亡。 前瞻性生物標志物可能有助于預測個體臨床病程的嚴重程度和死亡風險。本研究（德國）分析了31例CO'VID-19住院患者血液樣本中的不對稱二甲基精氨酸(ADMA)和對稱二甲基精氨酸(SDMA)，計算了ADMA和SDMA與死亡率和器官衰竭的相關性，并基于這些生物標志物開發了一種預測算法來預測死亡風險。9例(29%)患者發生住院死亡。CO'VID-19死亡患者入院時的SDMA和ADMA血清濃度顯著高于幸存者。在ROC分析中，SDMA使用的Cut-offs為0.90 µmol/L (AUC, 0.904, p=0.0005)，ADMA使用的Cut-offs為0.66 µmol/L (AUC, 0.874, p=0.0013)，這樣可以更好地區分兩個亞組患者。在超過Cut-offs值時，SDMA的住院死亡率風險比為12.2 (95% CI：2.2-31.2)，ADMA為6.3 (1.1-14.7)。兩個生物標志物的序貫分析可以區分高風險組(死亡率87.5%)、中風險組(死亡率25%)和低風險組(死亡率0%)。SDMA和ADMA循環濃度的升高可能有助于更好地識別住院死亡高風險的CO'VID-19患者。

前言：
內皮細胞產生一氧化氮(NO)功能障礙可能導致CO'VID-19相關的疾病^[9-11]。SARS-CoV-2致內皮細胞感染可導致內皮細胞炎癥及旁分泌功能障礙^[14]。血管緊張素轉換酶2 (ACE2)是NO釋放的重要調節因子^[15]，也是SARS-CoV-2的宿主細胞受體^[16]，從而連接了SARS-CoV-2感染和內皮細胞NO信號轉導。不對稱二甲基精氨酸(ADMA)和對稱二甲基精氨酸(SDMA)是內皮細胞內NO合成和l-精氨酸利用的內源性調節因子^[18]；它們的循環濃度在缺氧狀態下會發生失調^[19]。此外，ADMA和SDMA抑制NO合成可能會影響免疫反應和炎癥反應，因為它們還干擾了誘導型NO合酶，而誘導型NO合酶是一種被炎癥細胞因子上調的酶^[20]。
ADMA和SDMA已被證明可以預測具有廣泛風險人群的發病率和死亡率風險：ADMA與普通人群^[21,22]、終末期腎病患者^[23]和已有心血管疾病患者的全因死亡率相關^[24]。SDMA是急性缺血性卒中后^[25]和一般人群中死亡率的預測因子。這兩種方法也有助于在危重癥人群中識別高風險患者：本研究小組已經證明ADMA和SDMA是嚴重膿毒癥患者死亡的預測因子^[26]。Nijveldt及其同事提出，循環ADMA濃度高是危重患者ICU死亡的危險因素^[27]；此外，ADMA是腹部大手術患者圍手術期并發癥的一個標志^[28]。這些結果在一項危重患者ADMA代謝的縱向研究中得到了證實^[29]。
因此，研究者回顧性研究了一組連續在三級醫療中心住院的CO'VID-19患者，其中的血樣在標準化條件下保存 。研究者評估了ADMA和SDMA血清濃度是否有助于更好地識別CO'VID-19相關器官功能障礙和死亡的高風險人群。
患者和方法
研究隊列和方案
2020年3月至5月間，31例確診的SARS-CoV-2感染患者主要因CO'VID-19癥狀入院（德國）。患者入院前SARS-CoV-2檢測的呼吸道樣本呈陽性。只有在入院24小時內獲得用于生物標志物分析的初始血液樣本時，才將患者納入本研究。
LC-MS/MS測定ADMA和SDMA
采用經驗證的液相色譜串聯質譜(LC-MS/MS)方法定量測定血清中的ADMA和SDMA^[43]。
結果
患者的基線特征和臨床病程
研究者納入了31例患者(11名女性，20名男性)，平均年齡63.3±17.8歲。15例患者為初次入院；16例患者從其他醫院轉診(其中8例正在進行機械通氣)。除一例患者外，所有患者都有既存且并存的疾病。從初發癥狀到住院的平均時間為6.8±6.3天。平均治療時間為30.6±27.0天；供氧時間0 ~ 97天，平均24.8±29.1天。19例患者在ICU治療，平均34.7±31.5天。本隊列患者的詳細特征見表1。
9例患者(29%)死于醫院。死亡原因為多器官衰竭5例(16%)，呼吸衰竭2例(6.5%)，出血并發癥2例(6.5%)。生存患者入院時的平均SOFA評分為3.0±3.5，而住院治療期間死亡的患者入院時的平均初始SOFA評分為7.0±3.8 (p<0.001)。

表1 患者的基線特征

BMI，身體質量指數；eGFR，估算腎小球濾過率；SaO₂，動脈血氧飽和度；SOFA，序貫器官衰竭評估評分；n/a，不適用；n.s.，不顯著。數據為平均值±標準差或N(%)標記。連續變量采用Mann-Whitney U檢驗，分類變量采用Chi²檢驗，計算*P值。

血清ADMA和SDMA濃度
無論是持續機械通氣還是無機械通氣，來就診的患者平均ADMA血清濃度均顯著升高 (分別為0.84±0.15 µmol/L和0.66±0.29 µmol/L；p=n.s.)；初次入院患者含量最后一名（從多到少）(0.58±0.13 µmol/L；p=0.010組間方差分析差異)。相比之下，在ICU進行機械通氣的患者的SDMA平均血清濃度(0.99±0.40 µmol/L)與未進行機械通氣的患者(0.79±0.24 µmol/L, p=n.s.)和初次入院的患者(0.85±0.46µmol/L, p=0.598組間方差分析差異)之間相比，差異無統計學意義。
與存活患者相比，住院死亡患者血清中ADMA和SDMA的濃度顯著升高(ADMA, 0.86±0.07 µmol/L vs. 0.59±0.03 µmol/L, p=0.0004；SDMA, 1.15±0.09 µmol/L vs. 0.78±0.08 µmol/L, p=0.017；圖1)。隨著時間的推移，ADMA血清濃度在死亡患者中進一步顯著增加，但在存活患者中沒有（圖2a）。兩組間SDMA水平在住院期間仍有顯著差異（圖2b）。

圖1初始血樣中ADMA (a)和SDMA (b)血清濃度的箱形圖。CO'VID-19住院患者31例。框顯示中位數±四分位數范圍，線代表第10至90個百分位數；離群值是單獨繪制的。

圖2 CO'VID-19住院患者在住院治療期間血清ADMA (a)和SDMA (b)濃度的時間過程。
N為每個時間點可獲得血液樣本進行分析的患者人數。圖例中給出的P值為組間趨勢的雙側方差分析；在Bonferroni的多重比較檢驗中，星號標記兩組在特定時間點的差異具有統計學意義。組間*p<0.05, **p<0.01。
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